智力低下患儿中氨基酸、有机酸代谢异常的筛查、诊断初

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智力低下患儿中氨基酸、有机酸代谢异常的筛查、诊断初 杨艳玲、张致祥、顾强、米春兰、张月华、姜玉武、潘虹、戚豫、秦炯、林庆、吴希如北京大学第一医院儿科 100034摘要　　[目的] 探讨先天代谢异常的筛查、诊断与治疗方法。　　[资料与方法] 以2421例因原因不明的智力低下、惊厥、运动障碍、呕吐、代谢性酸中毒、意识障碍等来院就医的患儿为对象，通过临床调查、实验室检查逐级进行筛查与诊断，根据病种分别给予治疗。　　[结果] 共493例（20.4%）患儿得以确诊，其中氨基酸代谢异常392例，有机酸尿症71例，先天性甲状腺功能低下21例，先天性肾上腺皮质增生症9例。381例患儿确诊后开始治疗，临床症状均有改善。　　[讨论] 先天代谢异常多以神经系统损害为主，早期诊断、早期治疗是改善预后的关键，对于原因不明的智力低下、惊厥等患儿应进行有关筛查。　　[关键词] 先天代谢异常，氨基酸代谢异常，有机酸尿症，智力低下，筛查　　先天代谢异常约占先天性疾患的2/3, 从单个病种来看，均属少见病，但病种繁多，其中以氨基酸、有机酸代谢异常、内分泌异常较为常见。患儿出生时多为正常，常于婴幼儿早期出现进行性智力损害、惊厥等神经系统损害，但由于缺乏特异性症状与体征，常常被漏诊或误诊[1-3]。近年来，我科以智力低下等先天代谢异常高危儿为对象，进行了氨基酸、有机酸代谢异常、先天性甲状腺功能低下、先天性肾上腺皮质增生症的筛查、诊断与治疗研究。资料与方法　　1. 资料来源：　　1996年7月～2000年3月因原因不明的智力低下、运动障碍、惊厥、呕吐、体格发育落后、代谢性酸中毒、意识障碍等来院就医的患儿2421例，年龄2天至22岁，男1327例，女1094例，男女比1.2:1。全部患者均经病史调查、一般临床检查排除围产期脑损伤、中枢神经系统感染、脑外伤、中毒、肿瘤、多发畸形、染色体异常等疾患。其中175例（7.2%）曾经接受新生儿先天性甲状腺功能低下与苯丙酮尿症筛查，结果正常。　　2. 筛查与诊断：　　根据患儿临床症状与体征，逐步进行筛查与分析（表1）。一般检查项目包括肝肾功能、血清电解质、心肌酶谱、血糖、血气、血氨、乳酸、丙酮酸、酮体测定，尿三氯化铁试验、2,4-二硝基苯肼试验、硝普钠试验、茚三酮试验、甲苯胺蓝试验等。高度怀疑苯丙酮尿症时首先采用Guthrie法测定血苯丙氨酸浓度，对于症状严重、肌张力异常或低苯丙氨酸饮食疗效不佳的高苯丙氨酸血症患者进行尿喋呤谱分析、血二氢喋呤还原酶测定以明确有无四氢生物喋呤缺乏。血、尿氨基酸测定采用高效液相法或氨基酸自动分析仪。455例（18.8%）患儿同时留取滤纸尿进行有机酸、氨基酸、脂肪酸分析（气相色谱/质谱联用分析法，gas chromatography/mass spectrometry, GC/MS）。甲状腺疾患的筛查与诊断主要采用ELISA法滤纸血促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离T4（free thyroxine, fT4）测定。先天性肾上腺皮质增生症的筛查与诊断以ELISA法滤纸血17-羟孕酮、氢化可的松、醛固酮测定为主。为确诊及产前诊断需要，部分患儿进行了皮肤、肌肉活检及DNA分析。全部患儿均进行智力发育评价，定期监测。　　3. 治疗：　　氨基酸代谢异常以饮食治疗为主，因病种不同进行相应调整。苯丙酮尿症治疗选用维思多复奶粉（氨基酸混合法无苯丙氨酸奶粉，北京医科大学康力天然保健品研究所生产），辅以氨基酸粉、特殊淀粉等，并保证其他营养素的需要。四氢生物喋呤缺乏症治疗原则为长期补充四氢生物喋呤、左旋多巴、5-羟色氨酸。高氨血症的治疗以低蛋白、高热量饮食为主，急性发作时给予静脉补液等对症处理。维生素B6依赖型同型胱氨酸尿症采用适量B6长期维持，非依赖型则以饮食治疗为主。维生素B12有效型甲基丙二酸血症以大剂量B12长期维持为主，维生素B12无效型甲基丙二酸血症及其他有机酸血症除低蛋白、高热量饮食控制外给予适量左旋肉碱（瑞士进口）、维生素B1及辅酶Q10[1,4]。甲状腺功能低下治疗为左旋甲状腺素替代治疗，先天性肾上腺皮质增生则以氢化可的松、氟氢可的松、食盐为主。结果　　通过上述检查，2421例患儿中共发现493例（20.4%）先天代谢异常（表2）。氨基酸代谢异常392例，其中苯丙酮尿症353例。455例留尿进行GC/MS分析，发现了71例有机酸代谢异常，其中甲基丙二酸血症15例，二羧基酸尿症14例，丙酸尿症6例，氧合脯氨酸尿症5例，高草酸尿症4例，高乳酸尿症27例。261例留取滤纸血进行了TSH、fT4测定，发现了21例先天性甲状腺功能低下,其中2例为继发型。先天性肾上腺皮质增生症9例均因呕吐、营养障碍就诊，其中4例女婴合并男性化畸形，1例患儿家族史中三例同胞死于新生儿期。　　493例患儿中446例（90.4%）合并智力低下，257例（52.1%）合并惊厥，116例（23.5%）有发作性呕吐史。尿素循环障碍9例患儿中7例有不同程度意识障碍及代谢性酮症酸中毒，5例死亡。有机酸血症71例患儿中36例有意识障碍，39例合并代谢性酸中毒，9例死亡。　　确诊后381例（77.3%）患儿开始治疗，临床症状均有不同程度改善，智力发育进步，其中24例患儿正常就学。67 例苯丙酮尿症，4例四氢生物喋呤缺乏症、5例酪氨酸血症、4例同型胱氨酸尿症因经济困难、发现过晚、预后不良等原因放弃治疗。35例（7.1%）死亡，其中10例（高氨血症5例、甲基丙二酸血症2例、丙酸血症1例、氧合脯氨酸尿症1例、二羧基酸尿症1例）为死亡后确诊。讨论　　先天代谢异常是导致小儿神经系统损害的重要原因，早期诊断、合理治疗是改善预后、挽救患儿的关键。近年来，随着生物化学的进步，各类疾患的发病机理、筛查、诊断与治疗学都有了很大提高。如饮食治疗可有效地控制各类氨基酸、有机酸代谢异常，苯丙酮尿症是其中经典性疾患。尚有一些病种通过很简单的治疗即可良好疗效，如维生素B12有效型甲基丙二酸血症，维生素B6依赖型同型胱氨酸尿症等[1-6]。　　先天代谢异常患儿常自婴幼儿期逐渐起病，主要表现为智力发育落后、惊厥、运动障碍等神经系统损害和喂养困难、呕吐等非特异性症状。重症患儿可自新生儿期起病，如尿素循环障碍、有机酸血症，死亡率极高。部分疾患表现为间歇性发作，常因感染、饥饿、疲劳等诱发急性发作，如有机酸血症，可表现为呕吐、代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖、意识障碍，甚至猝死[1-4]。本文中90.4%的先天代谢异常患儿合并智力低下，52.1%合并惊厥，23.5%有呕吐发作史，11.6%曾有代谢性酸中毒，13.4%曾有酮症。但众多疾患表现类似，同种疾患个体差异较大，临床诊断困难，确诊必须依赖特殊生化分析[1-4]。目前，我国已有部分地区开展了苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下的新生儿筛查，但是，由于筛查病种与覆盖率有限，多数患儿仍需症状出现后于小儿神经科就医。因此，对于原因不明的智力低下、运动障碍、惊厥、呕吐等患儿进行先天代谢异常的筛查是病因调查的重要部分[1-4]。　　氨基酸代谢异常可通过相关氨基酸及其代谢产物的测定进行诊断，Guthrie法苯丙氨酸半定量测定可用于苯丙酮尿症的筛查与监测，其他氨基酸测定则需依靠血、尿氨基酸分析。1970年起GC/MS开始应用于先天代谢异常的筛查与诊断学研究,大大提高了各类疾患的诊断水平。运用GC/MS技术，一次分析可进行140余种有机酸、氨基酸、脂肪酸等物质的定量测定，同时筛查近百种疾患。本文71例有机酸血症均系通过尿GC/MS分析确诊。目前,在许多先进国家GC/MS技术已开始作为常规筛查手段运用于新生儿筛查或高危儿筛查，值得我国借鉴[2-6]。　　三年来，通过氨基酸、有机酸分析等有关检查，我科2421例高危儿中493例先天代谢异常患儿得以确诊，381例得到有效治疗。确诊前，许多患儿曾被误诊为癫痫、脑性瘫痪、缺血缺氧性脑病后遗症、脑炎等其他疾患，延误了治疗时机。如能提早诊断、合理治疗，可进一步改善预后，减少死亡。21例先天性甲状腺功能低下患儿中2例为继发型，血TSH正常，fT4降低，而我国目前先天性甲状腺功能低下症的筛查多为TSH单项，不能发现继发型。　　我国人口众多，各类先天代谢异常发病率较高，但手段有限，在加快新生儿筛查普及的同时，应不断提高技术水平，增加筛查病种，以挽救更多的患儿。参考文献：　　1 吴希如，林庆. 小儿神经系统疾病基础与临床. 第一版. 北京：人民卫生出版社，2000.450-463　　2 Vargas JE., Levy HL. Maternal and fetal considerations of in metabolic disorders, Journal of Japanese society for neonatal screening, 1998,8,supplement 1: 29-45　　3 山口清次，清水信雄，渡边宏雄，等：有机酸代谢异常症の发症时期与预后，日本小儿科学会志，1992，96：1058-1064　　4 杨艳玲，张月华，袁向东，等. 甲基丙二酸血症的诊断与治疗分析. 中华围产医学杂志. 2000, 3: 30-32　　5 Naruse H. Neonatal screening in Japan, past and presence, Journal of Japanese society for neonatal screening, 1998,8,supplement 1: 17-27　　6 Larsson A. Future of neonatal screening, Journal of Japanese society for neonatal screening, 1998,8,supplement 1: 51-64　　　　　　　　　表 1 先天代谢异常的筛查与诊断过程