和脑瘫相区别的病症：甲基丙二酸尿症

中用脑瘫之友

具有脑瘫症状却不是脑瘫的疾病：遗传代谢病
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甲基丙二酸尿症
丞相
我的宝宝还不到四月，发现不正常，今天送到医院检查发现真是脑瘫，明天我和宝宝的妈妈准备送宝宝到北京去治疗，我在你这里学了不少的知识，谢谢!

丞相
我的宝宝已经查明是甲基丙二酸尿症，今天又回到儿研所治疗了。如果您的宝宝有脑瘫的症状，最好到儿研所做一个“尿筛查”，看看是否是代谢方面的问题。我们在北京治疗的一个多月算是白治了，今天才查明原因(因为要将样本送到日本去化验，花了不少时间)。这期间花的一万多全费了

楚石
请您向大家解释一下甲基丙二酸尿症是什么病,以后请大家多注意一下新名词的解释.因为我们的患友是多层次的,有的都成专家了,有的刚认识脑瘫.  

丞相
甲基丙二酸尿症是一种隐性遗传代谢病，发生的概率为7万分之一。人体吸收蛋白质在体内分解成各种酸，甲基丙二酸就是其中一种，正常人可以将其分解，但得此病的人由于缺少分解甲基丙二酸的酶或此酶没有活性。由于此酸在体内积累就会影响大脑和神经，大多得此病的婴儿都会有脑发育不全，症状与脑瘫一样。此病分两种，一种能治，一种不能治；能治的不用担心，经治疗会与正常人一样，由于受基因控制，此病会随你一生，终生服药即可。
目前我的宝宝正在做进一步检查，我和孩他妈也在查基因。如果你的宝宝被诊断为脑发育不全，最好做这方面的检查，尽早治疗会更好。
祝你们的宝宝健康！

goesby
丞相，你好：
我想具体问一问你家宝宝的情况。从你的以前的帖子里看到，小宝宝一开始也被诊断为脑瘫，那应该有脑瘫的症状表现吧，象是典型的剪刀步，足下垂等，后来为什麽想起来要做甲基丙二酸尿症检查？是不是小宝宝有除脑瘫外的其他症状表现？如果有是什麽症状呢？
多谢回答！

馨怡爸爸（转载）

甲基丙二酸血症的诊断与治疗分析       
北京大学第一医院儿科 杨艳玲 张月华 戚豫 张致祥 秦炯 顾强 米春兰
河南省商丘市人民医院儿科 袁向东
河南省安阳市脉管炎医院儿科 孙德荣
　　甲基丙二酸血症是先天性有机酸代谢异常中最常见的疾患，据报告美国发病率约为1/29 000，加拿大为1/61 000[1]。我国报道甚少，由于认识及生化检查技术的不足，诊断、治疗方面尚存在许多困难。本研究通过5例甲基丙二酸血症患儿的诊疗经过，对本症的诊断及治疗进行分析。
临床资料
  　一. 资料来源
　　1998年1月～1999年2月，我院确诊、治疗并随访的5例患儿，男2例，女3 例。其中例1为生后2天起病，11天死亡，其家族史中曾有同胞2人，均为男婴，临床表现类似，分别于生后1天、2天发病，7天、10天死亡。为调查病因，当地医院留取患儿血、尿标本转送我科。例2～5系因发育落后、肌张力异常、惊厥等就诊，来院年龄5～14个月，目前年龄11～19个月。
　　二. 诊断 、治疗与监测
　　5例患儿均经气相色谱/质谱联用分析（gas chromatography/mass spectrometry, GC/MS）尿有机酸测定及血、尿氨基酸分析确诊，鉴于我国目前尚缺乏相关诊断技术，分别请日本岛根医科大学儿科及札幌市卫生研究所协助。为鉴别病型，确诊后首先进行维生素B12（简称VB12）试验治疗，VB12 1 mg/d，连续肌肉注射3日。临床症状好转、尿甲基丙二酸浓度明显下降者为VB12有效型，反之则为无效型。
　　VB12无效型治疗以低蛋白、高热量饮食为主。VB12有效型长期治疗为每周肌肉注射VB12 1 mg，辅以低蛋白饮食。蛋白质摄入量维持在最低生理需要量，蛋白质供给以奶、蛋、肉类等动物蛋白为主，热量补充以维思多淀粉（北京医科大学康力天然保健品研究所研制）为主，参考患儿喜好作成各种面食，并保证其他营养素的供给。治疗初期每2周采尿一次，稳定后每月采尿一次，定期监测尿甲基丙二酸浓度，及时调整食谱。体格发育、营养监测包括身高、体重、头围、血色素、血清白蛋白、血糖、血氨、肝肾功能及心肌酶谱等指标；智力发育情况每半年评价一次，采用Gesell法测定发育商（DQ）。

结 果
　　例1起病最早，病情最重，生后2天出现呕吐、惊厥、肌张力低下、呼吸困难及进行性意识障碍，检查发现酮症酸中毒、低血糖，生后11天死亡。例2～5为生后1～3个月起病，以惊厥、发育落后等进行性神经系统损害为主，来院时除例2～3合并轻度代谢性酸中毒外，病情相对稳定。GC/MS有机酸分析显示5例患儿尿甲基丙二酸浓度为6.38～11.44 nmol/(mg.肌酐)[正常0.007～0.133nmol/(mg.肌酐)]，血乳酸、丙酮酸浓度亦明显增高，符合甲基丙二酸血症诊断。例1、2合并高氨血症、低血糖、酮症酸中毒及高甘氨酸血症。例1～3家族史中曾有类似情况。

　　例1确诊时已经死亡，未能进行VB12试验治疗。例2为VB12无效型，长期治疗以低蛋白饮食为主（每日蛋白质1.0～1.3g/kg, 热量397.4～460.1kJ/kg）。例3～5为VB12有效型，VB12维持剂量为每周肌肉注射1 mg,每日蛋白质摄入量为1.4～1.6 g/kg，热量397.4～439.2 kJ/kg。为提高疗效，4例患儿均适量补充左旋肉硷每日35～50 mg/kg。例2～4同时服用硝基安定等抗癫痫药物。经5～9个月观察，4例患儿尿甲基丙二酸浓度维持在0.45～1.10 nmol/(mg.肌酐)，惊厥控制，临床症状明显改善，营养、体格发育良好，智力发育进步显著。

讨 论
　　甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传，根据酶缺陷的类型分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶VB12代谢障碍二大类，现已发现7个亚型，甲基丙二酰辅酶A变位酶无活性者为mut0型，有残存活性者为mut-型，VB12代谢障碍包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF 5种亚型[1]。两类缺陷均将导致甲基丙二酰辅酶A至琥珀酰辅酶A 的代谢障碍，甲基丙二酰辅酶A、甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，造成一系列神经系统损害，严重时引起酮症酸中毒、低血糖、高血氨、高甘氨酸血症等生化异常。

　　VB12试验治疗是明确病型、指导治疗的重要手段。VB12有效型预后较好，其中cblA型预后最好[1]。VB12无效型预后较差，半数于生后1周内发病，死亡率极高，如本组中的例1，同胞3人均于新生儿期死亡。婴幼儿期起病的患儿初发症状多为喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力低下，常因发热、饥饿、高蛋白饮食、感染等诱发代谢性酸中毒急性发作，出现呕吐、呼吸困难、意识障碍，甚至猝死[2,3]。如本组中的例3～5于生后1～3个月起病，虽相对稳定，若不能及时诊断、合理治疗，则后果严重。近年来，随着本症筛查的普及，尚发现了一些发育良好、无症状?quot;良性"甲基丙二酸血症[4]。

　　由于患者个体差异较大，临床误诊率较高。本组5例患儿中除例1因严重代谢性酸中毒、特殊家族史而高度怀疑本症外，例2～5均系病因调查时发现，其中例2～4来院前被误诊为"癫痫"，例5被诊为"脑性瘫痪"，延误了诊断与治疗时机。因此，对于原因不明的呕吐、惊厥、酸中毒、肌张力异常、发育落后、呼吸困难等患儿应考虑到本症的可能，及早进行有关检查，如：尿酮体测定、血气分析、血氨、血糖、心肌酶谱等一般生化检查均有助于诊断[1-3]。本症的确诊需进行有机酸分析，如尿中有大量的甲基丙二酸排出，即可诊断。近年来，GC/MC有机酸定量检测技术的应用，大大地提高了本症的早期诊断率。

　　甲基丙二酸血症急性期的治疗应以补液、纠正酸中毒为主，必要时进行腹腔透析或血液透析，同时，应保证高热量供给以减少机体蛋白分解。限制天然蛋白质可有效地减少前驱物氨基酸的摄入，提高疗效。饮食治疗的理想方式为限制天然蛋白质，补充去除异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊奶粉。鉴于目前国内尚不能生产此类特殊奶粉，VB12无效型暂以低蛋白、高热量饮食为主，VB12有效型则以VB12长期维持治疗为主，使血、尿甲基丙二酸浓度维持在理想范围。鉴于重症患儿或代谢性酸中毒急性发作期死亡率极高，临床高度怀疑时，可在确诊前给进行治疗，如中止蛋白质摄入、静脉补液保证高热量供给、肌肉注射大剂量VB12 [1-3]。

近年来，左旋肉硷在先天性有机酸代谢异常治疗中也受到了重视，它不仅参与脂肪酸b酸化，并且可与线粒体内异常蓄积的乙酰辅酶A衍生物结合，以乙酰肉硷的形式自尿中排出，有助于急性酸中毒发作的控制，也可有效地改善远期预后[5]。本组中4例患儿开始用左旋肉硷补充治疗后，食欲、精神明显好转，尿游离肉硷、乙酰肉硷浓度亦显著增高（GC/MS，p<0.001），显示左旋肉硷有效。

　　甲基丙二酸血症的预后取决于病型、发现早晚与长期治疗三方面，为提高患儿的生存率与生活质量，除积极引进有机酸血症筛查、诊断、治疗技术外，尚须提高认识，早期发现，早期治疗。近年来，运用羊水有机酸测定、胎盘绒毛或羊水细胞的酶学分析与基因诊断技术，日本等先进国家在甲基丙二酸血症的产前诊断方面也取得了成功的经验，值得我们借鉴[1]。

致谢
　　本文得到了日本岛根医科大学儿科山口清次教授及札幌市卫生研究所田上泰子、花井润师先生的指导与帮助，特此感谢。



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goesby
你门的宝宝都进行了遗传病方面的检查吗？ 出生正常有脑瘫症状的宝宝都作过遗传病检查吗？是否有必要做？请赐教！
新生儿都要采足跟血进行遗传病方面的检查，难道仅靠采足跟血无法检查出来？非要再作什麽特别检查吗？

无花
我孩子比较特殊，坛子里有很多人有经验，包括外国友人，请指点一二。
孩子一岁三个月会叫爸，然后是妈，后来叫的漫漫不清楚了，直到两岁半（现在）只会叫“爸、妈妈、哥（盖）、伯伯、发、雾”，要么就很使劲的说“不、不……”嘴很紧，舌头伸不长，在房山时意专家说应该没有器质问题，但肯定与听力有关系。不过他能听懂话，认识4、5百字（可能不止），会写下、大、干、小、太、手、天等字。
如何治疗呢？我试过很多办法，不理想，请发表高见，交个朋友。
另外，由于忙，我的北京行一直没续完，不好意思。
睿睿爸爸 ，我房山回来就给你邮箱寄了《家庭康复》，没收到吗？

koonodera
无花：
您好！我看到您的贴子，
我很担心您的孩子是否患有一种进展性疾病？
这类疾病有的是虽然在初期症状上与脑瘫很相似，但是后来慢慢发现各类功能倒退。比如，本来多少都会说话的，渐渐不会说话了。本来会走路的渐渐走得不好了。
我要问您，现在您的孩子除了语言功能以外还有没有身体和智力上功能倒退？
如果有的话，你们应该要赶快去比较大的医院看病让孩子接受各类代谢疾患方面的精密检查。
因为，有些这类疾患如果及时用药就可以停止或缓慢各类症状的出现和进展，所以我在此劝您说，以后你们要慎重观察孩子的身体和智力方面的状态。谢谢！
小野寺幸

睿睿爸爸
无花：
我没有收到你的邮件，我下载了本网页的内容，我的孩子被杨艳玲大夫查出是线粒体脂肪酸代谢异常，我一直与亮亮爸爸联系，给他添了好多麻烦，真是不好意思，现在孩子也在进步，但是这种病在网上就没有查到，我真不知以后怎么办，也特别希望网友互助。

王忠宇
睿睿爸爸：
我同学推荐了一个专门研究遗传代谢病的网站：www.climb.org.uk，是一个英国的医学慈善机构，他们介绍他们已经掌握很多种类型的遗传代谢病，并开出一个非常长的代谢病名单，但其他没有什么具体介绍。我先给他们写一个电邮，把我们两个孩子的情况先介绍一下。看看他们有什么建议，你等我的消息吧。

馨怡爸爸（转载）
智力低下患儿中氨基酸、有机酸代谢异常的筛查、诊断初探
杨艳玲、张致祥、顾强、米春兰、张月华、姜玉武、潘虹、
戚豫、秦炯、林庆、吴希如
北京大学第一医院儿科 100034

摘要
　　[目的] 探讨先天代谢异常的筛查、诊断与治疗方法。
　　[资料与方法] 以2421例因原因不明的智力低下、惊厥、运动障碍、呕吐、代谢性酸中毒、意识障碍等来院就医的患儿为对象，通过临床调查、实验室检查逐级进行筛查与诊断，根据病种分别给予治疗。
　　[结果] 共493例（20.4%）患儿得以确诊，其中氨基酸代谢异常392例，有机酸尿症71例，先天性甲状腺功能低下21例，先天性肾上腺皮质增生症9例。381例患儿确诊后开始治疗，临床症状均有改善。
　　[讨论] 先天代谢异常多以神经系统损害为主，早期诊断、早期治疗是改善预后的关键，对于原因不明的智力低下、惊厥等患儿应进行有关筛查。
　　[关键词] 先天代谢异常，氨基酸代谢异常，有机酸尿症，智力低下，筛查

　　先天代谢异常约占先天性疾患的2/3, 从单个病种来看，均属少见病，但病种繁多，其中以氨基酸、有机酸代谢异常、内分泌异常较为常见。患儿出生时多为正常，常于婴幼儿早期出现进行性智力损害、惊厥等神经系统损害，但由于缺乏特异性症状与体征，常常被漏诊或误诊[1-3]。近年来，我科以智力低下等先天代谢异常高危儿为对象，进行了氨基酸、有机酸代谢异常、先天性甲状腺功能低下、先天性肾上腺皮质增生症的筛查、诊断与治疗研究。

资料与方法

　　1. 资料来源：
　　1996年7月～2000年3月因原因不明的智力低下、运动障碍、惊厥、呕吐、体格发育落后、代谢性酸中毒、意识障碍等来院就医的患儿2421例，年龄2天至22岁，男1327例，女1094例，男女比1.2:1。全部患者均经病史调查、一般临床检查排除围产期脑损伤、中枢神经系统感染、脑外伤、中毒、肿瘤、多发畸形、染色体异常等疾患。其中175例（7.2%）曾经接受新生儿先天性甲状腺功能低下与苯丙酮尿症筛查，结果正常。

　　2. 筛查与诊断：
　　根据患儿临床症状与体征，逐步进行筛查与分析（表1）。一般检查项目包括肝肾功能、血清电解质、心肌酶谱、血糖、血气、血氨、乳酸、丙酮酸、酮体测定，尿三氯化铁试验、2,4-二硝基苯肼试验、硝普钠试验、茚三酮试验、甲苯胺蓝试验等。高度怀疑苯丙酮尿症时首先采用Guthrie法测定血苯丙氨酸浓度，对于症状严重、肌张力异常或低苯丙氨酸饮食疗效不佳的高苯丙氨酸血症患者进行尿喋呤谱分析、血二氢喋呤还原酶测定以明确有无四氢生物喋呤缺乏。血、尿氨基酸测定采用高效液相法或氨基酸自动分析仪。455例（18.8%）患儿同时留取滤纸尿进行有机酸、氨基酸、脂肪酸分析（气相色谱/质谱联用分析法，gas chromatography/mass spectrometry, GC/MS）。甲状腺疾患的筛查与诊断主要采用ELISA法滤纸血促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离T4（free thyroxine, fT4）测定。先天性肾上腺皮质增生症的筛查与诊断以ELISA法滤纸血17-羟孕酮、氢化可的松、醛固酮测定为主。为确诊及产前诊断需要，部分患儿进行了皮肤、肌肉活检及DNA分析。全部患儿均进行智力发育评价，定期监测。

　　3. 治疗：
　　氨基酸代谢异常以饮食治疗为主，因病种不同进行相应调整。苯丙酮尿症治疗选用维思多复奶粉（氨基酸混合法无苯丙氨酸奶粉，北京医科大学康力天然保健品研究所生产），辅以氨基酸粉、特殊淀粉等，并保证其他营养素的需要。四氢生物喋呤缺乏症治疗原则为长期补充四氢生物喋呤、左旋多巴、5-羟色氨酸。高氨血症的治疗以低蛋白、高热量饮食为主，急性发作时给予静脉补液等对症处理。维生素B6依赖型同型胱氨酸尿症采用适量B6长期维持，非依赖型则以饮食治疗为主。维生素B12有效型甲基丙二酸血症以大剂量B12长期维持为主，维生素B12无效型甲基丙二酸血症及其他有机酸血症除低蛋白、高热量饮食控制外给予适量左旋肉碱（瑞士进口）、维生素B1及辅酶Q10[1,4]。甲状腺功能低下治疗为左旋甲状腺素替代治疗，先天性肾上腺皮质增生则以氢化可的松、氟氢可的松、食盐为主。

结果
　　通过上述检查，2421例患儿中共发现493例（20.4%）先天代谢异常（表2）。氨基酸代谢异常392例，其中苯丙酮尿症353例。455例留尿进行GC/MS分析，发现了71例有机酸代谢异常，其中甲基丙二酸血症15例，二羧基酸尿症14例，丙酸尿症6例，氧合脯氨酸尿症5例，高草酸尿症4例，高乳酸尿症27例。261例留取滤纸血进行了TSH、fT4测定，发现了21例先天性甲状腺功能低下,其中2例为继发型。先天性肾上腺皮质增生症9例均因呕吐、营养障碍就诊，其中4例女婴合并男性化畸形，1例患儿家族史中三例同胞死于新生儿期。
　　493例患儿中446例（90.4%）合并智力低下，257例（52.1%）合并惊厥，116例（23.5%）有发作性呕吐史。尿素循环障碍9例患儿中7例有不同程度意识障碍及代谢性酮症酸中毒，5例死亡。有机酸血症71例患儿中36例有意识障碍，39例合并代谢性酸中毒，9例死亡。
　　确诊后381例（77.3%）患儿开始治疗，临床症状均有不同程度改善，智力发育进步，其中24例患儿正常就学。67 例苯丙酮尿症，4例四氢生物喋呤缺乏症、5例酪氨酸血症、4例同型胱氨酸尿症因经济困难、发现过晚、预后不良等原因放弃治疗。35例（7.1%）死亡，其中10例（高氨血症5例、甲基丙二酸血症2例、丙酸血症1例、氧合脯氨酸尿症1例、二羧基酸尿症1例）为死亡后确诊。

讨论
　　先天代谢异常是导致小儿神经系统损害的重要原因，早期诊断、合理治疗是改善预后、挽救患儿的关键。近年来，随着生物化学的进步，各类疾患的发病机理、筛查、诊断与治疗学都有了很大提高。如饮食治疗可有效地控制各类氨基酸、有机酸代谢异常，苯丙酮尿症是其中经典性疾患。尚有一些病种通过很简单的治疗即可良好疗效，如维生素B12有效型甲基丙二酸血症，维生素B6依赖型同型胱氨酸尿症等[1-6]。
　　先天代谢异常患儿常自婴幼儿期逐渐起病，主要表现为智力发育落后、惊厥、运动障碍等神经系统损害和喂养困难、呕吐等非特异性症状。重症患儿可自新生儿期起病，如尿素循环障碍、有机酸血症，死亡率极高。部分疾患表现为间歇性发作，常因感染、饥饿、疲劳等诱发急性发作，如有机酸血症，可表现为呕吐、代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖、意识障碍，甚至猝死[1-4]。本文中90.4%的先天代谢异常患儿合并智力低下，52.1%合并惊厥，23.5%有呕吐发作史，11.6%曾有代谢性酸中毒，13.4%曾有酮症。但众多疾患表现类似，同种疾患个体差异较大，临床诊断困难，确诊必须依赖特殊生化分析[1-4]。目前，我国已有部分地区开展了苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下的新生儿筛查，但是，由于筛查病种与覆盖率有限，多数患儿仍需症状出现后于小儿神经科就医。因此，对于原因不明的智力低下、运动障碍、惊厥、呕吐等患儿进行先天代谢异常的筛查是病因调查的重要部分[1-4]。
　　氨基酸代谢异常可通过相关氨基酸及其代谢产物的测定进行诊断，Guthrie法苯丙氨酸半定量测定可用于苯丙酮尿症的筛查与监测，其他氨基酸测定则需依靠血、尿氨基酸分析。1970年起GC/MS开始应用于先天代谢异常的筛查与诊断学研究,大大提高了各类疾患的诊断水平。运用GC/MS技术，一次分析可进行140余种有机酸、氨基酸、脂肪酸等物质的定量测定，同时筛查近百种疾患。本文71例有机酸血症均系通过尿GC/MS分析确诊。目前,在许多先进国家GC/MS技术已开始作为常规筛查手段运用于新生儿筛查或高危儿筛查，值得我国借鉴[2-6]。
　　三年来，通过氨基酸、有机酸分析等有关检查，我科2421例高危儿中493例先天代谢异常患儿得以确诊，381例得到有效治疗。确诊前，许多患儿曾被误诊为癫痫、脑性瘫痪、缺血缺氧性脑病后遗症、脑炎等其他疾患，延误了治疗时机。如能提早诊断、合理治疗，可进一步改善预后，减少死亡。21例先天性甲状腺功能低下患儿中2例为继发型，血TSH正常，fT4降低，而我国目前先天性甲状腺功能低下症的筛查多为TSH单项，不能发现继发型。
　　我国人口众多，各类先天代谢异常发病率较高，但手段有限，在加快新生儿筛查普及的同时，应不断提高技术水平，增加筛查病种，以挽救更多的患儿。

参考文献：
　　1 吴希如，林庆. 小儿神经系统疾病基础与临床. 第一版. 北京：人民卫生出版社，2000.450-463
　　2 Vargas JE., Levy HL. Maternal and fetal considerations of in metabolic disorders, Journal of Japanese society for neonatal screening, 1998,8,supplement 1: 29-45
　　3 山口清次，清水信雄，渡边宏雄，等：有机酸代谢异常症の发症时期与预后，日本小儿科学会志，1992，96：1058-1064
　　4 杨艳玲，张月华，袁向东，等. 甲基丙二酸血症的诊断与治疗分析. 中华围产医学杂志. 2000, 3: 30-32
　　5 Naruse H. Neonatal screening in Japan, past and presence, Journal of Japanese society for neonatal screening, 1998,8,supplement 1: 17-27
　　6 Larsson A. Future of neonatal screening, Journal of Japanese society for neonatal screening, 1998,8,supplement 1: 51-64